99bt工厂2013 抗体药物偶联物诊疗恶性肿瘤临床愚弄中国各人共鸣(2023版)|恶性肿瘤|偶联物|ADC|ORR|抗体|共鸣|临床|

99bt工厂2013

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专科委员会， 国度抗肿瘤药物临床愚弄监测各人委员会， 国度肿瘤质控中心乳腺癌各人委员会， 等. 抗体药物偶联物诊疗恶性肿瘤临床愚弄中国各人共鸣(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志， 2023， 45(9):741-762.DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220713-00489.

摘   要 

抗体药物偶联物(ADC)是一类通过畅通子将细胞毒性药物畅通到单克隆抗体的靶向生物制剂，可高效靶向转运至想法肿瘤细胞而阐扬抗肿瘤作用。收尾2022年9月30日，群众依然有14种抗肿瘤ADC药物获取批准上市，中国获取批准上市的ADC有4种。跟着ADC药物临床可及性的提高，临床医生亟需深入熟悉其分子特征和机制，明确适合证以合理用药。此外，聘请合适的剂量和疗程，有用照顾不良响应，可携带临床用药，以致改善患者的预后转归。鉴于此，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专科委员会在《抗体药物偶联物诊疗恶性肿瘤临床愚弄各人共鸣(2020版)》的基础上，基于临床研究凭证，联接中国当今ADC药物的可及性，对共鸣进行更新，旨在对ADC药物进行系统性概述，从而为临床医生更精确地愚弄和照顾ADC药物提供切实有用的建议和参考。

抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate， ADC)是一类通过畅通子将细胞毒性药物畅通到单克隆抗体的靶向生物制剂，将单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向的方式高效地运载至想法肿瘤细胞中。肿瘤特异性抗体使ADC药物可以聘请性寄递小分子细胞毒性药物，在减幼年分子细胞毒性药物脱靶作用的同期，保留了其抗肿瘤秉性，有用地提高了抗肿瘤诊疗的效益风险比。因此，连年来ADC药物一直是肿瘤精确诊疗界限的热门研究想法之一。收尾2022年9月30日，已有14种ADC药物在群众范围内获批用于临床(包括血液系统肿瘤和实体瘤界限)，其中，好意思国获批12种，欧盟获批10种，我国获批4种，日本获批4种(表1)。此外还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中。

深入结实ADC药物的研发历程和机制特色虽然进击，但在ADC药物的临床愚弄过程中，患者筛选、用药剂量与疗程聘请和不良响应照顾亦同等进击，以致可能影响患者的预后转归。自中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专科委员会发表制定《抗体药物偶联物诊疗恶性肿瘤临床愚弄各人共鸣(2020版)》以来，我国ADC药物的使用已有了初步的临床参考。现基于临床研究凭证，联接我国当今ADC药物的可及性，对该共鸣进行更新，旨在为临床医生更好地愚弄和照顾ADC药物提供切实有用的建议。本共鸣将重心先容群众范围内获批上市的ADC药物。

由于ADC药物的靶点和作用机制不同，现时获批用于多种恶性肿瘤的ADC药物难以一概而论。中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专科委员会、国度抗肿瘤药物临床愚弄监测各人委员会和国度肿瘤质控中心乳腺癌各人委员会和谐北京市肿瘤诊疗质地限制和改进中心肿瘤化疗质控各人委员会为和谐主体，组织邀请来自肿瘤各学科诊疗各人和干系界限跨学科各人共同更新撰写本共鸣，以鼓励ADC药物的临床研究，轨范其临床愚弄，同期强化ADC药物安全性照顾。共鸣会前已将干系临床研究的数据发送至与会各人，并对初稿本色及投票问题提倡建议，随后在共鸣会议中对干系问题询查并汇总成文。在获取通盘公示委员阐述后进行发表。

1．ADC药物界说：ADC药物是一类通过特定的畅通子将特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物制剂。ADC药物凡俗应包含以下3个组分：高特异性和亲和力的抗体，高褂讪性的畅通子，高效的小分子细胞毒药物。

2．临床愚弄：ADC药物是一类具有特有作用机制的抗肿瘤翻新药，既往的临床数据炫耀ADC药物在肿瘤诊疗中具有很好的疗效和安全性，本共鸣旨在鼓励ADC药物的临床愚弄轨范和安全，让更多的肿瘤患者获益。

3．多学科照顾：ADC药物的不良响应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和抒发情况、畅通子的性质、细胞毒性药物的数目和类型等多种因素。因此，针对每种ADC药物应密切关注特异性的不良响应，并给以对症处理，必要时应邀请干系学科各人诊断，裁减不良反支吾患者预后和生活质地的影响。

一、抗体药物偶联物临床数据

(一)血液肿瘤

1．维布妥昔单抗(Brentuximab vedotin， BV)：

BV(SGN-35)是一类在临床现实中证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA手艺坐褥的重组嵌合免疫球卵白G1(immunoglobulin G1， IgG1)共价畅通抗微管药物甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E， MMAE)构成，每个抗体平均偶联4个MMAE，MMAE可干扰微管卵白团聚并龙套有丝分裂，进而指引细胞周期阻挠和细胞凋一火。除径直与CD30阳性淋巴细胞联接外，BV还通过抗体依赖性细胞归并作用、免疫原性细胞牺牲和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。

两项Ⅱ期研究证实了BV在经典霍奇金淋巴瘤(classic Hodgkin lymphoma， CHL)和系统性间变性大细胞淋巴瘤(systemic anaplastic large cell lymphoma， sALCL)中的有用性。BV诊疗复发或难治性CHL患者(n＝102)的客不雅有用率(objective response rate， ORR)高达75%，而5年生涯率达41%；诊疗复发或难治性sALCL患者(n＝58)的ORR和5年生涯率永诀高达86%和60%。后续在复发或难治性霍奇金淋巴瘤患者中进行的Ⅲ期研究AETHERA(n＝329)进一步证实，患者自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplant， ASCT)后，给以BV 16个疗程牢固诊疗与安危剂比较，显耀改善患者的中位无进展生涯时刻(progression-free survival， PFS)，永诀为42.9和24.1个月(HR＝0.57，95% CI：0.40~0.81，P＝0.0013)。BV诊疗常见的不良响应包括感染、恶心、疲惫、泻肚、周围嗅觉神经和灵通精神病变、中性粒细胞减少、高血糖和皮疹等。≥3级的高血糖发生率约为3%，周围灵通精神病变是禁受BV诊疗患者最常见的不良响应(28%)，但主要以2级不良响应为主，约13%的患者可能发生输液响应(infusion-related reactions， IRR)。

2011年好意思国食物药品监督照顾局(Food and Drug Administration， FDA)批准BV用于ASCT失败或非ASCT至少进行2个周期多药化疗后的霍奇金淋巴瘤。BV也适用于已禁受至少1个周期多药化疗并失败的sALCL。2020年5月BV厚爱获取中国国度药品监督照顾局(National Medical Products Administration， NMPA)批准上市，中国获批的适合证为复发或难治性sALCL和CHL。

2．Polatuzumab vedotin(PV)：

PV由重组东谈主源化CD79b(在绝大多量B细胞淋巴瘤患者肿瘤组织中高抒发的B细胞受体组分)单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物构成。一朝PV完成内吞、接头裂解，开释出的MMAE即可遏制细胞有丝分裂并指引凋一火。

ROMULUS Ⅰb~Ⅱ期研究(n＝39)炫耀，PV与利妥昔单抗和谐诊疗复发或难治性足够大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma， DLBCL)的ORR和完全缓解(complete response， CR)率永诀为54%和21%，滤泡性淋巴瘤患者(n＝20)的ORR和CR率则永诀为70%和45%。此外，PV诊疗DLBCL的中位PFS和中位总生涯时刻(overall survival， OS)永诀为5.6和20.1个月，滤泡性淋巴瘤患者永诀为15.3个月和未到达。ROMULUS研究中，学者评估了PV＋奥妥珠单抗在复发或难治性DLBCL(n＝31)和滤泡性淋巴瘤(n＝36)患者中的疗效，ORR永诀可达19%和66.7%。在不妥贴进行造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplant， HSCT)的复发或难治性DLBCL患者中，P-BR有筹划(PV＋苯达莫司汀＋利妥昔单抗)经CT评估的CR率高于BR有筹划(苯达莫司汀＋利妥昔单抗)，CR率永诀为41.5%和17.5%，P-BR有筹划组患者的OS为BR组的3倍(永诀为12.4和4.7个月，P＝0.0023)。常见的PV干系不良响应包括中性粒细胞减少(40 %)、贫血(11%)和周围嗅觉精神病变(9%)。

2019年FDA批准PV＋苯达莫司汀＋利妥昔单抗诊疗难治或复发DLBCL。

3．吉妥珠单抗(Gemtuzumab ozogamicin， GO)：

GO由重组东谈主源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不褂讪的腙类、对氧化还原明锐的二硫键畅通头和刺孢霉涵养殖物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)的细胞毒性药物构成。刺孢霉素是具有极强细胞毒性的烯二炔类抗生素，可通过与DNA小沟的联接使双链断裂并最终导致细胞牺牲。

2000年，基于3项Ⅱ期单臂研究(201、202、203研究)在CD33阳性复发性急性髓性白血病(acute myeloid leukemia， AML)患者中的阳性收尾，FDA批准GO(9 mg/m2，第1天和第15天2次给药)用于≥60岁且不稳当禁受细胞毒性化疗的、复发性CD33阳性AML。关联词，上市后的Ⅲ期研究(SWOGS0106研究，n＝637)炫耀，与传统指引化疗比较，患者并未从GO诊疗中获取显耀的诊疗获益，何况出现严重的安全性问题(如高发的肝不良响应和永劫刻的血细胞减少症)。出于对有用性与安全性的考虑，GO于2010年退出市集。关联词，撤市后由孤立研究者开展的后续临床研究(如ALFA-0701研究，n＝280)炫耀，低剂量的分次给药战略(如GO 3 mg/m2，第1天、第4天和第7天3次给药)可以克服高发的肝不良响应和永劫刻的血细胞减少。GO和谐诊疗组患者的3年无事件生涯率与单用步履化疗组比较升高(永诀为40.8%和17.1%，P＝0.0003)，中位无事件生涯时刻亦延迟(永诀为15.6和9.7个月，P＝0.0026)，同期，患者因不良响应所致的牺牲风险并未增多。后续的AML-19研究(n＝237)中，低剂量分次给药战略在陶冶诊疗有用性的同期，未增多不良事件发生率和干系牺牲率。因此，2017年GO获取了FDA的重新批准上市。常见的GO干系严重不良响应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和IRR。

当今，FDA批准GO用于初诊CD33阳性成东谈主AML和复发或难治性的CD33阳性、成东谈主或≥2岁儿童AML。好意思国国立详细癌症鸠合(National Comprehensive Cancer Network， NCCN)指南推选GO用于高危境性早幼粒细胞白血病(acute promyelocytic leukemia， APL)的后线诊疗，或与全反式维甲酸±三氧化二砷和谐用于复发的APL，或与步履化疗有筹划(阿糖胞苷＋柔红霉素)和谐用于CD33阳性的AML。

4．奥英妥珠单抗(Inotuzumab ozogamicin， IO)：

IO由重组东谈主源化IgG4靶向CD22的单克隆抗体、酸依赖性4-(40-乙酰基苯氧基)丁酸接头和刺孢霉涵养殖物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)构成。刺孢霉素是一类从泥土微生物环境等分离的强效DNA烷化剂。IO中的抗体组分具有高亲和力，与细胞名义CD22受体联接后，飞速胞吞内化并转运到溶酶体中，然后开释刺孢霉素与DNA小沟联接，导致双链断裂、细胞凋一火。

Ⅲ期速即研究INO-VATE ALL是IO获批用于初度或再次复发的急性淋巴细胞白血病患者的要道研究(n＝326)，该研究证实，与步履化疗比较，IO显耀改善患者的CR率(永诀为80.7%和29.4%，P<0.001)，延迟患者的缓解握续时刻(duration of response， DOR；永诀为4.6和3.1个月，P＝0.03)、中位PFS(永诀为5.0和1.8个月，P<0.001)和中位OS(永诀为7.7和6.7个月，P＝0.04)。此外，与步履诊疗比较，IO组患者禁受HSCT诊疗的比例更高(永诀为41%和11%，P<0.001)。IO组和步履诊疗组患者发生严重不良事件的概率相似(永诀为48%和46%)，常见的不良响应包括发热、血小板减少症、中性粒细胞减少症、转氨酶水平升高、恶心、头痛和疲惫等；与步履诊疗组比较，IO组发生肝脏干系不良响应(转氨酶水平升高、高胆红素血症和肝窦防碍详细征)更常见，尤其是禁受HSCT的患者发生肝窦防碍详细征的风险更高。

2017年，FDA和欧洲药品照顾局批准IO用于诊疗成东谈主复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。

5．Moxetumomab pasudotox-tdfk(MP)：

MP由一种抗CD22抗体的联接域与毒素和会而成。CD22是一种主要在熟谙B淋巴细胞中抒发的Ⅰ型跨膜卵白，在B细胞信号传导中起进击作用。与平常B细胞比较，毛细胞白血病细胞上存在更高密度的CD22，这成为毛细胞白血病诊疗的一个相称有诱骗力的诊疗靶标。MP联接于CD22后，会被细胞内化、加工并开释已修饰的卵白毒素，遏制细胞中卵白质的翻译，导致细胞凋一火。

一项在80例既往已禁受至少2种疗法诊疗的复发或难治性毛细胞白血病患者中开展的单臂、多中心研究评估了MP的疗效与安全性(主要研究极度是握久CR，界说为随同血液学缓解的CR握续时刻>180 d)，中位随访16.7个月，收尾炫耀，该研究达到了主要极度，MP诊疗的ORR为75%，CR率为41%，握久的CR率(主要极度)为30%；大多量CR患者具有握久的缓解(73%，24/33)，并取得了轻细残留病变景色阴性(82%，27/33)。

2018年9月，FDA批准MP用于既往禁受过至少2线诊疗的复发或难治性毛细胞白血病成年患者。

6．Belantamab mafodotin(BM)：

BM的抗体身分是针对B细胞熟谙抗原[(B cell maturation antigen， BCMA)，一种在平常B淋巴细胞和多发性骨髓瘤(multiple myeloma， MM)细胞上抒发的卵白]的糖基化IgG1，小分子身分是微管遏制剂甲基澳瑞他汀F(monomethyl auristatin F， MMAF)。当BM与BCMA联接时，BM被内化，然后通过卵白水解开释MMAF，开释的MMAF在细胞内龙套微管鸠合，导致细胞周期停滞和凋一火。BM对MM细胞具有强抗肿瘤活性，可通过MMAF指引的细胞凋一火、抗体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞归并作用介导对肿瘤细胞的杀伤作用。

DREAMM-2是一项速即、敞开标签、双臂Ⅱ期研究，共入组了196例既往重度诊疗的复发或难治性MM患者，这些患者已禁受过步履诊疗，既往禁受过平均7种(中位数)诊疗有筹划且出现疾病进展，对免疫调动药物和卵白酶体遏制剂耐药，并抵拒CD38抗体耐药和(或)不耐受。患者被速即分为两组，禁受每3周1次2.5或3.4 mg/kg剂量的BM诊疗，收尾炫耀，ORR为52%，中位DOR为9个月(95% CI：2.8个月~未达到)，中位OS未达到。2.5 mg/kg队伍中40%的患者叙述了严重的不良响应事件，常见的3~4级不良响应事件为角膜病变、血小板减少症、贫血、高钙血症和低磷血症。

2020年8月，FDA批准BM用于诊疗既往已禁受过至少4种疗法(包括抗CD38单抗、卵白酶体遏制剂和免疫调动剂)的复发或难治性MM成东谈主患者。

7．Loncastuximab tesirine-lpyl(LT)：

LT是一种靶向CD19的ADC，由一种东谈主源化抗东谈主CD19单克隆抗体通过畅通子与吡咯并苯并二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepine， PBD)二聚体细胞毒素偶联而成。一朝与抒发CD19抗原的细胞联接，LT就会被细胞内化，随后开释出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA联接，从而产生阻挠DNA链分离的强力链间交联，从而龙套复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞牺牲。

LOTIS 2研究是一项多中心、敞开标签、单臂的Ⅱ期临床磨砺，评估了LT诊疗前禁受过至少2种系统疗法的复发或难治性DLBCL患者的疗效和安全性，收尾炫耀，LT的ORR为48.3%(70/145)，CR率为24.1%(35/145)。研究中，LT的耐受性总体上是可控的，诊疗时间发生率≥10%的常见≥3级不良事件为中性粒细胞减少症(25.5%)、血小板减少症(17.9%)、谷氨酰转肽酶升高(16.6%)和贫血(10.3%)。

2021年4月，FDA加速批准LT用于诊疗既往禁受过二线或以上诊疗的复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者，其中包括非专指型DLBCL、初级别B细胞淋巴瘤出动的DLBCL以及高等别B细胞淋巴瘤。

(二)实体瘤

1．恩好意思曲妥珠单抗(Trastuzumab emtansine， T-DM1)

T-DM1是首个在实体瘤中获批的强效ADC药物，由重组东谈主源化抗东谈主表皮滋长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2， HER-2)IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、非还原性硫醚接头和微管卵白遏制剂好意思坦辛养殖物(maytansinoid， DM1)构成。每个抗体平均偶联3.5个DM1，通过共价键偶联到曲妥珠单抗的赖氨酸残基上。T-DM1与HER-2受体联接使复合物可通过受体介导的内吞作用参加靶细胞，T-DM1中的抗体组分在溶酶体中被降解，将DM1开释至细胞质中，最终导致细胞周期停滞并指引细胞凋一火。

(1)HER-2阳性早期乳腺癌：KATHERINE研究是一项海外、多中心Ⅲ期临床研究，共纳入1486例基于曲妥珠单抗和紫杉类药物有筹划新援手诊疗后未达病理学完全缓解(pathologic complete response， pCR)的HER-2阳性乳腺癌患者，患者速即禁受14个周期T-DM1诊疗或14个周期曲妥珠单抗诊疗，中位随访41个月时，T-DM1组患者3年无浸润性疾病生涯(invasive disease free survival， iDFS)率为88.3%，曲妥珠单抗组为77.0%(HR＝0.50，P<0.001)。T-DM1组不良响应发生率较曲妥珠单抗组高(≥3级不良响应发生率永诀约为25.7%和15.4%)。2019年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology， ESMO)ASIA会议公布了KATHERINE研究的中国东谈主群数据，收尾炫耀，在中国新援手诊疗非pCR的HER-2阳性乳腺癌患者中使用T-DM1强化援手诊疗，3年iDFS十足获益达到13.4%(永诀为83.8%和70.4%，HR＝0.57，95% CI：0.25~1.31)，裁减牺牲或复发风险43%，诊疗的安全性与海外数据相似。

抗体药物偶联物药物常见给药有筹划和剂量见表2。

(2)HER-2阳性晚期乳腺癌：Ⅲ期临床研究EMILIA研究和TH3RESA研究营救T-DM1在HER-2阳性晚期乳腺癌中获批并使用。EMILIA研究(n＝991)收尾炫耀，关于既往禁受过紫杉类药物和曲妥珠单抗诊疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，T-DM1与拉帕替尼＋卡培他滨比较可显耀延迟患者的中位PFS(永诀为9.6和6.4个月，HR＝0.65，P<0.001)和中位OS(永诀为30.9和25.1个月，HR＝0.68，P<0.001)，何况T-DM1组患者≥3级不良响应发生率更低(永诀为41%和57%)。TH3RESA研究(n＝602)也炫耀，T-DM1组患者的中位OS(22.7个月)和中位PFS(6.2个月)较着优于医生聘请的诊疗有筹划组(永诀为15.8和3.3个月，均P<0.005)。2021年ESMO更新的EMILIA研究亚洲东谈主群数据炫耀，T-DM1与拉帕替尼＋卡培他滨比较OS获益愈加显耀(永诀为34.3和22.7个月，P＝0.0034)，裁减亚洲东谈主群57.2%的牺牲风险。同期，单臂KAMILLA研究中2002例患者禁受T-DM1诊疗，收尾炫耀，T-DM1单药诊疗HER-2阳性晚期乳腺癌患者的PFS为6.9个月，OS为27.2个月；基线存在脑出动和无脑出动患者的中位PFS永诀为5.5个月(95% CI：5.3~5.6个月)和7.7个月(95% CI：6.8~8.1个月)，中位OS永诀为18.9个月(95% CI：17.1~21.3个月)和30个月(95% CI：27.6~31.2个月)。

2013年起，好意思国FDA和中国NMPA接续批准T-DM1用于诊疗依然禁受过曲妥珠单抗和一线紫杉烷类药物化疗无效的HER-2阳性晚期乳腺癌或新援手诊疗后有残留病灶的早期乳腺癌。

2．Enfortumab vedotin(EV)

EV由重组东谈主源化Nectin-4(一种黏附分子，通过招募钙黏卵白和调动细胞骨架重排，在细胞黏附中阐扬进击作用)单克隆抗体、酶裂解接头和MMAE细胞毒性药物构成。卓绝50%的尿路上皮组织中Nectin-4卵白抒发呈阳性，且膀胱癌组织中Nectin-4卵白免疫组化检测水平最高，因此，Nectin-4关于尿路上皮癌是一个理思的ADC药物靶点。

2019年好意思国临床肿瘤学会年会上公布的EV-201(Cohort 1)研究为EV的获批提供了要道临床磨砺数据，该研究入组的患者为既往禁受含铂化疗与才调性牺牲受体1(programmed cell death 1， PD-1)/才调性牺牲受体配体1(programmed cell death-ligand 1， PD-L1)遏制剂和谐诊疗病情进展的局部晚期或出动性尿路上皮癌患者，评估了EV的疗效和安全性，收尾炫耀，无论患者是否出现PD-1、PD-L1抗体耐药或肝脏出动，EV诊疗均能给患者带来讲究的应答和生涯获益，ORR可达44%，其中CR率达12%，中位DOR达7.6个月，中位PFS达5.8个月，中位OS长达11.7个月。EV常见≥3级不良事件包括贫血(8%)、低钠血症(7%)、尿路感染(7%)和高血糖(6%)。Ⅱ期EV-201(队伍2， n＝89)研究还评估了EV诊疗不稳当含顺铂化疗要求且既往禁受过PD-1或PD-L1遏制剂诊疗的局部晚期或出动性尿路上皮癌成东谈主患者的疗效，收尾炫耀，ORR为52%，其中CR率达20%，部分缓解率为31%；55%的患者出现≥3级诊疗干系不良事件，常见的是中性粒细胞减少症(9%)、斑丘疹(8%)和疲惫(7%)，17%患者出现了诊疗干系3级及以上不良事件。

EV-301是一项速即、敞开标签、Ⅲ期研究，共入组608例既往禁受过含铂化疗并在PD-1/PD-L1遏制剂诊疗时间或之后发生疾病进展的不可切除局部晚期或出动性尿路上皮癌患者，按照1∶1速即禁受EV 1.25 mg/kg(第1、8、15天，每28 d为1个诊疗周期)或研究者聘请的步履化疗有筹划(多西他赛、紫杉醇、长春氟宁)诊疗，随访23.75个月后，与化疗组比较，EV组患者中位OS显耀延迟3.97个月(永诀为12.91和8.94个月，HR＝0.704，95% CI：0.581~0.852，单侧P＝0.00015)；PFS也显耀改善(HR＝0.632，95% CI：0.525~0.762，单侧P<0.00001)；EV组和化疗组诊疗干系不良事件(永诀为93.9%和91.8%)和严重诊疗干系不良响应(永诀为22.6%和23.4%)发生率相似，两组≥3级诊疗干系不良响应的发生率均为50%。

2019年，FDA批准EV用于诊疗也曾禁受过含铂化疗和PD-1诊疗的局部晚期或出动性尿路上皮癌患者。2021年，FDA批准EV用于不稳当含顺铂化疗要求且既往禁受过≥1种诊疗有筹划的局部晚期或出动性尿路上皮癌成东谈主患者。2022年，欧盟批准EV用于既往禁受过PD-1或PD-L1遏制剂诊疗且不妥贴顺铂诊疗的局部晚期或出动性尿路上皮癌患者。

3．德曲妥珠单抗(Trastuzumab deruxtecan， T-DXd)

T-DXd(DS-8201)由重组东谈主源化抗HER-2 IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗、可裂解四肽畅通子和拓扑异构酶Ⅰ遏制剂喜树碱类养殖物(Deruxtecan， DXd)构成。通过链间半胱氨酸偶联手艺，每个抗体与8个DXd分子以共价键的花式进行偶联，从而得到药物抗体比为8且散播均一的ADC。DXd由SN-38结构改造而来，通过遏制拓扑异构酶Ⅰ，阻断DNA复制，进而酿成细胞牺牲。体外研究炫耀，DXd抗肿瘤活性是SN-38的10倍，是传统化疗药物的100~1000倍。T-DXd单抗部分为曲妥珠单抗，保留了相似的受体亲和力和抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用，与肿瘤细胞膜外抒发的HER-2抗原聘请性联接，通过内吞参加胞内，畅通子被肿瘤细胞内上调抒发的溶酶体聘请性剪切，将DXd开释到细胞质中，通过遏制拓扑异构酶Ⅰ，导致DNA复制受阻，从而阐扬细胞毒作用。同期，T-DXd开释的DXd载药，具有讲究的细胞膜渗入性，可以阐扬强效的旁不雅者效应，即在异质性肿瘤中，除径直杀伤靶抗原阳性细胞外，还可杀伤左近抗原阴性或低抒发的肿瘤细胞。雷同剂量的T-DXd在HER-2过抒发和低抒发的肿瘤中均具有讲究疗效。

(1)乳腺癌：DESTINY-Breast01 Ⅱ期研究炫耀，在曾禁受曲妥珠单抗和T-DM1诊疗的184例HER-2阳性不可切除和(或)出动性乳腺癌患者中，既往中位诊疗线数长达六线，T-DXd诊疗患者的ORR为60.9%(95% CI：54.5%~69.0%)。在26.5个月的中位随访时刻里，患者的中位PFS为19.4个月(95% CI：14.1个月~不可揣度)。T-DXd常见的≥3级不良响应包括中性粒细胞减少(20.7%)、贫血(8.7%)和恶心(7.6%)；间质性肺病(interstitial lung disease， ILD)或非感染性肺炎的发生率为13.6%，1~2级ILD发生率为10.9%，3~4级为0.5%，4例患者(2.2%)发生5级ILD，ILD需要密切监测并实时处理。DESTINY-Breast02研究则进一步考据了T-DXd在后线诊疗中的疗效，该研究共纳入608例T-DM1经治HER-2阳性不可切除和(或)出动性乳腺癌患者，收尾炫耀，与医生聘请诊疗有筹划比拟，T-DXd组显耀延迟中位PFS(永诀为17.8和6.9个月，HR＝0.3589，P<0.001)；在安全性上与既往临床研究数据一致，未见新的不良事件。

DESTINY-Breast03 Ⅲ期研究炫耀，在既往禁受曲妥珠单抗和紫杉醇诊疗的二线及以上HER-2阳性出动性乳腺癌患者中，T-DXd组的中位PFS[盲态孤立中心评估(blinded independent central review， BICR)评估]延迟至28.8个月，而T-DM1组为6.8个月，显耀裁减疾病进展或牺牲风险67%。亚组分析炫耀，在通盘亚组中，T-DXd的PFS均优于T-DM1，与T-DM1比拟，T-DXd组雷同炫耀出了较着的OS获益，裁减患者牺牲风险36%(HR＝0.64，95% CI: 0.47~0.87，P＝0.0037)，卓绝事前限定的显耀性界限；在长达2年的随访过程中莫得出现4级或5级T-DXd干系的ILD或肺炎事件。

DESTINY-Breast04是一项群众、速即、敞开性的Ⅲ期临床研究，评估了T-DXd(5.4 mg/kg)与医生聘请的化疗有筹划(卡培他滨、艾立布林、吉西他滨、紫杉醇或白卵白联接型紫杉醇)诊疗既往禁受过一线或二线化疗的激素受体(hormone receptor， HR)阳性(n＝480)或HR阴性(n＝60)HER-2低抒发不可切除和(或)出动性乳腺癌患者的疗效和安全性，主要极度是BICR评估HR阳性HER-2低抒发患者的PFS。在HR阳性队伍中，T-DXd与医生聘请的化疗有筹划比较显耀改善患者的PFS(永诀为10.1和5.4个月，HR＝0.51，P<0.001)和OS(永诀为23.9和17.5个月，HR＝0.64，P＝0.003)；在HR阴性队伍中，PFS永诀为8.5和2.9个月(HR＝0.46，95% CI：0.24~0.89)，OS永诀为18.2和8.3个月(HR＝0.48，95% CI：0.24~0.95)；在通盘患者中，T-DXd与医生聘请的化疗有筹划的PFS(永诀为9.9和5.1个月，HR＝0.50，P<0.001)及OS(永诀为23.4和16.8个月，HR＝0.64，P＝0.001)比较均显耀改善。安全性与既往研究一致，在禁受T-DXd诊疗的患者中发生≥3级不良事件的比例为52.6%，禁受医生聘请化疗有筹划不良事件的比例为67.4%；12.1%禁受T-DXd诊疗的患者发生药物干系的ILD或非感染性肺炎，其中0.8%发生5级不良响应。

(2)胃癌：DESTINY-Gastric01 Ⅱ期磨砺(n＝187)评估了T-DXd对HER-2阳性晚期胃癌患者的疗效，研究纳入禁受过至少2种诊疗的HER-2阳性胃或胃食管接壤处腺癌患者，通盘患者速即分组，永诀禁受T-DXd(6.4 mg/kg，每3周为1个周期)或化疗诊疗，收尾炫耀，T-DXd与化疗比较可以显耀改善患者ORR(永诀为51%和14%，P<0.001)和OS(永诀为12.5和8.4个月，HR＝0.59，P＝0.01)，常见的≥3级不良响应事件包括中性粒细胞减少症(T-DXd组为51%，化疗组为24%)、贫血(T-DXd组为38%，化疗组为23%)、白细胞减少症(T-DXd组为为21%，化疗组为11%)和食欲裁减(T-DXd组为17%，化疗组为13%)，T-DXd组共12例(10%)患者出现ILD或非感染性肺炎。此外，DESTINY-Gastric01研究还探索了T-DXd在HER-2低抒发东谈主群中的疗效和安全性。T-DXd在HER-2低抒发[免疫组织化学(immunohistochemistry， IHC)2＋/原位杂交(in situ hybridization， ISH)－或IHC 1＋]的胃癌和胃食管接壤腺癌二线以上诊疗也取得很好的疗效，孤立中心评估实在证性ORR为26.3%和9.5%，中位OS为7.8个月(95% CI：4.7个月~未达到)和8.5个月(95% CI：4.3~10.9个月)。DESTINY-Gastric02磨砺是一项敞开性、单臂、临床Ⅱ期研究，评估了T-DXd用于HER-2阳性晚期西方东谈主群的疗效。2022年欧洲肿瘤学年会公布的最新研究收尾标明，79例既往禁受过含曲妥珠单抗药物诊疗的晚期HER-2阳性胃或胃食管联接部腺癌患者，予T-DXd单药诊疗(6.4 mg/kg，每3周为1个周期)后，确证性ORR达到41.8%，中位OS为12.1个月，常见的不良响应事件为恶心、吐逆和疲惫；共8例患者(10.1%)出现ILD或肺炎，其中75%(6例)的患者为1级和2级不良响应事件。

(3)肺癌：DESTINY-Lung01群无边中心Ⅱ期临床磨砺炫耀，在既往禁受一种或多种全身诊疗后发生进展的佩戴HER-2明锐突变的不可切除和(或)出动性非鳞NSCLC患者中(n＝91)，T-DXd(6.4 mg/kg)诊疗患者的ORR为55%，总东谈主群的中位PFS为8.2个月，中位OS为18.6个月；任何级别药物干系ILD的发生率为27.5%，1~2级ILD发生率为20.9%，3~4级为4.4%，2例(2.2%)患者发生5级ILD，ILD需要引起关注，有用的早期监测和照顾关于顾惜高等别ILD至关进击。DESTINY-Lung02群无边中心Ⅱ期临床磨砺的预设中期分析炫耀，在经治的佩戴HER-2明锐突变的不可切除和(或)出动性非鳞NSCLC患者中，T-DXd 5.4(n＝52)或6.4 mg/kg(n＝28)剂量诊疗该患者群体的ORR永诀为53.8%和42.9%，T-DXd两种剂量的安全性均与既往报谈一致。相较于6.4mg/kg，5.4mg/kg在该患者群体中进展出更好的安全性及较低的ILD发生率。在禁受T-DXd 5.4和6.4 mg/kg诊疗的患者中，发生≥3级不良响应的比例永诀为31.7%和58%，ILD发生率永诀为5.9%和14%，大多量ILD级别为1~2级。

根据DESTINY-Breast01及DESTINY-Breast02磨砺的收尾，T-DXd(5.4 mg/kg)已在好意思国、日本、欧盟等40多个国度获批用于诊疗既往禁受过2种或2种以上抗HER-2药物诊疗的不可切除或出动性HER-2阳性乳腺癌成东谈主患者。根据DESTINY-Gastric01和DESTINY-Gastric02磨砺的收尾，T-DXd(6.4 mg/kg)被日本厚生职业省批准用于化疗进展的、HER-2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者的诊疗，在好意思国及欧盟被批准用于诊疗禁受过以曲妥珠单抗为基础诊疗后进展的HER-2阳性局部晚期或出动性胃癌或胃食管接壤处腺癌成东谈主患者。根据DESTINY-Breast03磨砺的收尾，T-DXd永诀在2022年5月和7月被好意思国和欧盟厚爱批准用于既往在出动阶段禁受过至少1种抗HER-2诊疗有筹划或在禁受抗HER-2新援手或援手疗法时间以及之后6个月内出现疾病复发的不可切除或出动性HER-2阳性乳腺癌成东谈主患者。2022年4月12日，NMPA药品审批中心厚爱授予T-DXd冲破性疗法认证，用于诊疗既往禁受过1种或1种以上抗HER-2药物诊疗的不可切除或出动性HER-2阳性乳腺癌成东谈主患者。根据DESTINY-Breast04磨砺的收尾，2022年8月T-DXd被好意思国获批用于诊疗既往在出动阶段禁受过诊疗的不可切除或出动性HER-2低抒发(IHC 1＋或IHC 2＋/ISH－)成东谈主乳腺癌患者。根据DESTINY-Lung02和DESTINY-Lung01磨砺的收尾，2022年8月T-DXd被好意思国获批用于诊疗既往禁受过全身诊疗的HER-2明锐突变的不可切除或出动性NSCLC成东谈主患者。2023年2月中国NMPA厚爱批准T-DXd用于既往禁受过抗HER-2诊疗的不可切除或出动性HER-2阳性乳腺癌患者。

4．Cetuximab sarotalocan(CS)

CS为光免疫疗法ADC药物始创居品，由水溶性硅酞菁养殖物IRDye700DX与西妥昔单抗畅通而成。给药24 h后，药物特异性地说合在表皮滋长因子受体阳性的肿瘤细胞名义。此后使用690 nm波长近红外光对肿瘤部位照明，指引CS杀伤癌细胞并激活免疫响应。这种疗法使用稀奇的药物和近红外线来龙套癌细胞。近红外线可以到达活组织的里面，但不会损坏组织。通过将抗体药物与特定细胞联接并用近红外线照耀，导致细胞膜被龙套，龙套后的通盘抗体都长远于免疫系统，该免疫系统在活体内具有超聘请性(非特异性)。

在Ⅰ期临床磨砺中，3例无法手术切除的颈部鳞状上皮细胞癌患者在禁受640 mg/m2剂量的CS输注后的20~28 h，再次禁受690 nm的激光束照耀诊疗，收尾炫耀，2例患者出现部分缓解，主要不良响应为面部水肿、疲惫、红斑、吞咽高深、舌头浮肿和咽喉肿痛。

2020年9月CS和谐BioBlade激光系统医疗器械获取日本厚生职业省批准上市，用于诊疗不可切除的局部晚期或复发性头颈癌。

5．戈沙妥珠单抗(Sacituzumab govitecan， SG)

SG(IMMU-132)是将SN-38(伊立替康的活性代谢产物)通过其特异性位点以较高的药物抗体比与hRS7联接而成的ADC药物，其中hRS7是一种抗润泽层细胞名义抗原2(trophoblast cell surface antigen 2， TROP-2)的抗体。TROP-2是由TACSTD2基因编码抒发的细胞名义糖卵白，在多种肿瘤中过抒发，包括乳腺癌、尿路上皮癌、结肠癌和肺癌等，但在平常组织中抒发较低。hRS7与TROP-2联接后可将高浓度的SN-38寄递到癌细胞中，阐扬抗肿瘤作用。

(1)乳腺癌：Ⅲ期ASCENT研究(n＝529)对比了SG与医生聘请的化疗有筹划(艾日布林、卡培他滨、吉西他滨或长春瑞滨)用于诊疗出动性三阴性乳腺癌的疗效和安全性，其研究收尾炫耀，在无脑出动的患者中，SG能够显耀延迟患者的PFS(永诀为5.6和1.7个月，HR＝0.39，P<0.0001)，同期OS也获取显耀延迟(永诀为12.1和6.7个月，HR＝0.48，P<0.0001)，而安全性与既往研究一致。SG常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少(51%)和泻肚(11%)，因药物干系不良响应罢手诊疗的发生率≤3%。中性粒细胞减少和泻肚均可通过现存营救性措施来诊疗，无诊疗干系ILD的发生，但要加强SG干系中性粒细胞减少症及泻肚的照顾(见共鸣安全性照顾部分)。合座而言，与化疗比较，SG能显耀提高患者的生活质地。

TROPiCS-02研究是一项群众性、多中心、敞开标签的Ⅲ期研究，纳入543例既往禁受过内分泌诊疗、CDK4/6遏制剂和二到四线化疗的HR＋HER-2－出动性乳腺癌患者，旨在评估SG与医生聘请的步履化疗间疗效互异。根据实体瘤疗效评价步履1.1版，主要极度是BICR评估的PFS，次要极度包括OS、ORR和DOR等。BICR评估意向诊疗分析东谈主群的PFS收尾炫耀，SG与医生聘请的化疗有筹划比较具有显耀的PFS改善(永诀为5.5和4.0个月，HR＝0.66，P＝0.0003)；SG诊疗组1年无进展的患者是医生聘请的化疗有筹划诊疗组的3倍(永诀为21%和7%)；在PFS亚组分析中，包括内脏出动、化疗线数、年级平分层分析收尾均炫耀获益，与总东谈主群收尾一致；意向诊疗分析东谈主群的OS数据炫耀，SG与医生聘请的化疗有筹划比较，患者中位OS永诀为13.9和12.3个月(HR＝0.84，P＝0.14)。本次研究的中位随访时刻仅10.2个月，故OS数据长远尚不熟谙，随访还在络续。TROPiCS-02研究中SG的安全性特征与既往研究一致。

(2)尿路上皮癌：TROPHY-U-01研究是一项多队伍、敞开标签的注册性Ⅱ期研究。队伍1纳入经含铂化疗和免疫检讨点遏制剂诊疗后进展的不可切除局部晚期或出动性尿路上皮癌患者，研究主要极度为ORR，次要极度包括安全性、DOR、PFS和OS，66.4%的患者伴有内脏出动，中位既往诊疗线数为三线，SG诊疗组患者的ORR为27%(31/113，95% CI：19.5%~36.6%)，中位DOR为7.2个月(95% CI：4.7~8.6个月)，中位至客不雅缓解时刻为1.6个月(1.2~2.9个月)，中位PFS和OS永诀为5.4个月(95% CI：3.5~7.2个月)和10.9个月(95% CI：9.0~13.8个月)。根据BICR评估，在诊疗入手后至少测得1处靶病灶的患者中，77%(72/94)靶病灶缩小；安全性方面，要道的≥3级诊疗干系不良事件包括中性粒细胞减少(35%)、白细胞减少(18%)、贫血(14%)、泻肚(10%)和发热性中性粒细胞减少(10%)，其中6%的患者因为诊疗干系不良事件而罢手诊疗。队伍3纳入未经免疫诊疗但经过铂类诊疗进展的出动性尿路上皮癌患者，给以SG和谐帕博利珠单抗诊疗，主要极度为ORR，次要极度为临床受益率、PFS和安全性，该队伍患者中位年级67岁(46~86岁)，既往诊疗中位线数为一线(一线至三线)，中位随访5.8个月收尾炫耀，研究者评估的ORR为34%(95% CI：20.1%~50.6%，CR 1例；部分缓解13例)，中位PFS为5.5个月(95% CI：1.7~未达到)，中位至缓解时刻为2.0个月(95% CI：1.3~2.8个月)，OS尚未熟谙。

基于ASCENT研究收尾，2021年FDA厚爱批准SG用于2种系统养息(其中至少1种为针对出动性疾病的诊疗)的不可切除的局部晚期或出动性三阴性乳腺癌成东谈主患者。2021年4月，FDA加速批准SG用于先前禁受过含铂化疗以及PD-1/PD-L1遏制剂诊疗的局部晚期或出动性尿路上皮癌患者。2023年2月，FDA批准SG用于既往禁受过内分泌诊疗且大于即是二线系统养息(针对出动性疾病)的HR＋HER-2－不可切除的局部晚期或出动性乳腺癌患者。2022年6月7日中国NMPA厚爱批准SG用于既往至少禁受过2种系统养息(其中至少1种诊疗针对出动性疾病)的不可切除的局部晚期或出动性三阴性乳腺癌成东谈主患者。

6．维迪西妥单抗(Disitamab vedotin， DV)

DV是中国首个自主研发的ADC类药物，由全新HER-2单克隆抗体、组织卵白酶可裂解畅通子和MMAE构成，以肿瘤名义的HER-2卵白为靶点，其抗体为自主研发的Disitamab，具有高亲和力和内吞效率，能高效与HER-2卵白联接并内吞参加癌细胞；畅通子在肿瘤细胞内具有可裂解性，能快速开释出小分子细胞毒药物MMAE；MMAE具有高毒性及旁不雅者效应，能有用杀死癌细胞。

(1)胃癌：C008研究为一项在至少禁受过2种系统化疗的HER-2过抒发(HER-2 IHC收尾为HER-2 2＋或3＋)局部晚期或出动性胃癌(包括胃食管联接部腺癌)患者中开展的敞开性、多中心、单臂Ⅱ期临床磨砺(n＝125)，研究主要极度为孤立疗效评价委员会评估的ORR，收尾炫耀，ORR为24.8%；总体东谈主群中位PFS为4.1个月，中位OS为7.9个月；亚组分析炫耀，IHC 2＋的患者ORR为23.0%，在既往禁受过曲妥珠单抗诊疗的患者中，DV的ORR为27.8%，三线以上的患者ORR也能达到25.4%；3级及以上DV干系不良响应发生率为32.0%，常见3级及以上DV干系不良响应包括中性粒细胞减少(14.4%)、白细胞减少(14.4%)、贫血(5.6%)、嗅觉减退(3.2%)和乏力(2.4%)等，未发生ILD或非感染性肺炎。

(2)尿路上皮癌：RC48-C005是一项Ⅱ期、敞开标签、多中心、单臂磨砺，主要用于评估RC48-ADC用于步履诊疗无效的HER-2＋尿路上皮癌患者的疗效和安全性，研究收尾炫耀，在禁受DV诊疗的43例二线及多线HER-2过抒发(IHC 2＋以及3＋)尿路上皮癌受试者中，确证ORR高达51.2%，中位PFS为6.9个月，中位OS达到13.9个月。

在RC48-C005研究的基础上，RC48-C009进一步评估DV在既往多线化疗诊疗失败后HER-2过抒发出动性尿路上皮癌患者中的疗效，与既往的RC48-C005研究比较，RC48-C009研究的入组更为严格，要求入组为一齐禁受过当今通盘有用化疗(包括吉西他滨、铂类和紫杉醇类等)失败的患者，收尾炫耀，64例患者中既往禁受二线及以上系统养息的患者比例达85.9%，禁受DV诊疗的ORR为50.0%，DCR为76.6%，中位DOR为8.3个月，大部分为三线诊疗情况下患者的中位PFS为5.1个月，中位OS达到14.2个月；各亚组均有较着获益，严重不良响应发生率仅为6.3%。

(3)乳腺癌：C001和C003研究和谐分析中，两项研究共纳入118例晚期后线乳腺癌患者禁受DV诊疗，基线时，70例患者(59.3%)为HER-2阳性，48例患者(40.7%)为HER-2低抒发；此外，总体东谈主群中，有90.7%的患者具有内脏出动，39.8%患者禁受过三线及以上化疗，收尾炫耀，DV 2.0 mg/kg剂量诊疗的HER-2阳性组[IHC 3＋或IHC 2＋/荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization， FISH)＋]和HER-2低抒发亚组(IHC 2＋/FISH－或IHC 1＋)ORR永诀42.9%和39.6%，中位PFS均为5.7个月；而其中IHC 2＋/FISH－患者的ORR和中位PFS永诀可到达42.9%和6.6个月。由于新式冠状病毒感染的影响，部分IHC 1＋患者推迟诊疗，但是ORR仍达到30.8%，中位PFS为5.5个月；研究中通盘诊疗组均未发生严重不良响应导致的诊疗干系性牺牲，DV炫耀出较好的安全性。依据其讲究的有用性和安全性，DV用于既往禁受过曲妥珠单抗和紫杉类药物诊疗的HER-2阳性存在肝出动的晚期乳腺癌患者在2021年6月获取中国NMPA授予的冲破性疗法认定，该适合证正在中国开展Ⅲ期临床磨砺。

2021年6月，中国NMPA附要求批准DV用于至少禁受过2种系统化疗的HER-2过抒发局部晚期或出动性胃癌(包括胃食管联接部腺癌)患者。2022年1月，NMPA附要求批准DV用于诊疗既往禁受过含铂化疗且HER-2过抒发的局部晚期或出动性尿路上皮癌患者。上述适合证的完全批准将取决于正在开展中实在证性临床磨砺能否考据DV在上述东谈主群的临床获益。

7．Tisotumab vedotin(TV)

TV由一种组织因子(TF-011)特异性东谈主单克隆抗体通过可被卵白酶切割的接头与MMAE偶联而成。TF-011是一种抒发于宫颈癌细胞名义的抗原，TV在内吞入细胞后开释MMAE，龙套分裂细胞的微管鸠合，导致细胞周期停滞和细胞牺牲。

TV在既往禁受过诊疗的复发或出动性宫颈癌患者中炫耀出讲究的抗肿瘤活性和可控的不良事件。在一项纳入102例患者的单臂Ⅱ期临床研究中，ORR为24%，其中7例患者达到CR，常见的不良事件包括脱发、鼻衄、恶心、结膜炎、乏力和干眼症，常见的3~4级不良事件包括贫血、乏力、吐逆。

基于上述Ⅱ期磨砺的收尾，TV于2021年获取FDA的加速批准，用于诊疗在既往化疗后进展的复发或出动性宫颈癌成东谈主患者。

二、ADC药物安全性照顾共鸣

由于抗体和细胞毒性药物不同，不同ADC药物的不良响应也不同。需要极端关注的不良响应按照影响器官组织分类为血液学不良响应、输注干系响应、神经不良响应、肝不良响应、肺不良响应、消化系统疾病、腹黑不良响应、感染、皮肤和皮下组织疾病、肿瘤融解详细征、代谢性不良响应、眼部疾病和核心神经不良响应等(表3)。在用药时间应密切监测相应的不良响应，对可能产生严重后果的不良响应进行积极顾惜或给以营救诊疗；在疑似发生不良症状时密切关注并实时诊断，细则发生不良响应后给以对应处置有筹划，同期调整药物诊疗有筹划，进行展期诊疗或减量处理，严重不良响应要实时停药；关于难以处理的不良响应实时开展多学科诊断，探讨惩处有筹划。本共鸣对部分发生率较高或具有特定意旨不良响应的安全性照顾进行简要先容。

(一)血液学不良响应

血液学不良响应是ADC药物常见的不良响应，包括全血细胞减少、血小板减少症、中性粒细胞减少症等，严重的血液学不良响应可进一步导致出血和感染的风险增多。因此，建议愚弄ADC药物前进行全血细胞计数检讨，关于不稳当诊疗要求的患者应持重用药，待血液目的规复平常或给以营救诊疗规复平常后方可用药。在诊疗时间如期监测血细胞计数，同期考虑进行二级顾惜。

1．血小板减少症：

在群众东谈主群中，T-DM1诊疗患者中通盘级别的血小板减少发生率约为20%~38%，≥3级的发生率约为2%~13%；亚洲东谈主群中这一不良事件的发生风险更高，通盘级别的血小板减少发生率达52.5%~69.8%，≥3级的发生率约为29.8%~45%。关于使用T-DM1的患者，初度诊疗前、每个诊疗周期前1 d及末次药物用药30 d后应如期检测血惯例；在T-DM1用药时间，应轨范监测血小板，出现血小板减少应实时调整用药剂量，同期评估出血风险并进行阻挠。药物剂量调整建议：2级(早期患者)和3级血小板减少的患者需暂停T-DM1用药，直至规复至≤1级血小板减少。规复后重新入手用药，剂量不变。如若早期患者由于2或3级血小板减少2次推迟用药，则考虑药物减量。4级血小板减少的患者处理与3级访佛，但重新入手T-DM1用药时，剂量需裁减1个水平(3.6 mg/kg调整至3.0 mg/kg；3.0 mg/kg调整至2.4 mg/kg)。如若早期患者在用药剂量为2.4 mg/kg时仍发生访佛事件，则考虑拒绝诊疗。若晚期患者发生3或4级血小板减少，在末次给药后42 d内未能缓解至≤1级血小板减少，则拒绝T-DM1用药。关于≥3级血小板减少的患者，建议给以促血小板生成药物诊疗。禁受T-DM1诊疗的患者中叙述了荒废的重度握续性血小板减少症患者(≥3级且握续时刻>90 d的血小板减少症)，这些患者中绝大部分合并使用了重组东谈主血小板生成素。当今尚未在入手诊疗前血小板计数<100000/mm3的患者中对T-DM1进行研究。若血小板计数裁减达到≥3级(<50000/mm3)，应暂停T-DM1给药，直至血小板计数规复至1级(≥75000/mm3)。其余建议请参考《中国肿瘤化疗干系性血小板减少症各人诊疗共鸣(2019版)》。如患者频频规升血小板诊疗后后果欠安，应尽早请血液专科医生诊断，给以相应检测和处理有筹划。

2．中性粒细胞减少症：

中性粒细胞减少是ADC药物常见的不良响应之一，可能与原发疾病、靶标细胞的性质或细胞毒性药物的骨髓遏制效应磋商。T-DXd和SG等均有导致中性粒细胞减少症的风险。不同严重进程的发生率报谈有互异，但以1~2级为主。T-DXd诊疗患者中通盘级别的中性粒细胞减少症发生率为70%，≥3级的发生率为18%，中位发病时刻为22 d，≥3级发热性中性粒细胞减少症的发生率为1.2%。SG诊疗患者中通盘级别的中性粒细胞减少症发生率为63%，≥3级的发生率为51%，中位发病时刻为21 d，中位握续时刻为6 d，≥3级发热性中性粒细胞减少症的发生率为6%。禁受DXd和SG等药物诊疗的过程中，应如期监测血惯例，通过中性粒细胞数目调整诊疗有筹划。关于使用SG的患者，药物调整建议：≥3级中性粒细胞减少症患者应适当减少剂量(第1次减少入手剂量的25%，第2次减少入手剂量的50%，第3次拒绝诊疗)或暂停给药，直至规复至≤2级；出现3级发热性中性粒细胞减少症(≥38.5 ℃)的患者，应暂停给药，如若暂停给药3周以上，则拒绝诊疗。药物诊疗入手前，关于发热性中性粒细胞减少症高危(>20%)或中危(10%~20%)风险且合并其他危险因素的患者，可给以粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor， G-CSF)顾惜。若药物诊疗后使用G-CSF，需间隔24~48 h；G-CSF用药后入手下一周期药物诊疗至少间隔48 h。单周诊疗有筹划不推选使用G-CSF，第1天和第8天用药的患者，时间不推选使用G-CSF。中性粒细胞十足计数<100个/mm3预期将握续1周以上时，可给以顾惜性的抗感染诊疗。体温>38 ℃时，获取血培养后、任何其他检讨完成前立即入手教会性广谱抗生素诊疗(一般要求在就诊的60 min内给以)，待病原体明确后再实时调整诊疗用药。

(二)IRR

IRR是ADC药物诊疗患者常见不良响应，发生率约为2.5%~13%。IRR主要症状包括发热、寒噤，偶尔会有恶心、吐逆、疾苦、头痛、晕眩、呼吸穷苦、血压下跌、皮疹和乏力。严重IRR症状则包括呼吸穷苦、血压下跌、哮鸣、支气管痉挛、心动过速、呼吸困窘、室上性快速性心律失常和荨麻疹。

对有干系风险的患者，应事前使用皮质类固醇激素、对乙酰氨基酚和(或)苯海拉明，以最猛进程地减少IRR风险。在输注过程中庸输注齐备后至少1 h内监测是否有IRR发生。关于发生IRR的患者，应立即中断输注，并给以类固醇激素或抗组胺药对症诊疗；关于发生严重IRR的患者，建议永恒停药。

(三)周围精神病变

PV、EV、BV、T-DM1和DV均有导致周围精神病变的风险，不同严重进程周围精神病变的发生率不同报谈有所互异(13%~62%)，但以1~2级周围精神病变为主。在具有MMAE有用载荷的ADC药物中，周围精神病变尤为较着。禁受上述药物诊疗过程中，应积极监测是否有嗅觉格外和周围精神病变发生。

周围精神病变的症状主要进展为嗅觉神经毁伤，如嗅觉减退、嗅觉过敏、嗅觉倒错和烧灼性疾苦等多样神经痛的症状，严重者可出现当作无力，蹲起穷苦，无法行走，以致卧床。禁受DV单药步履剂量诊疗的患者，通盘级别周围精神病变(包括嗅觉减退)的发生率为54.5%，其中3级周围精神病变发生率为42.8%。为了减少周围精神病变的发生风险和裁减其严重进程，建议禁受DV诊疗的患者进行顾惜性处理，在用药前30~60 min静脉滴注地塞米松10 mg；在诊疗时可使用加压手套或冰手套，裁减周围精神病变的发生率。当ADC诊疗过程中出现较为严重的周围精神病变(3级)时，如患者因肢体无力行走不稳，需要援手器用方可行行运，或因肢体麻痹疾苦，经针对神经痛的药物诊疗后，仍严重影响生活质地，导致生活穷苦时，应暂缓ADC诊疗；如症状改善，患者能够生活自理时，可考虑重新入手诊疗，并调整ADC剂量至较低水平；若发生更为严重的神经性病变(4级)，危及患者人命时，应立即拒绝ADC诊疗。当患者出现周围精神病变时，可给以多样B族维生素养分神经诊疗；关于神经痛的症状，可聘请加巴喷丁、普瑞巴林、阿米替林、文拉法辛或度洛西汀等对症诊疗。当患者出现2级及以上周围精神病变，尤其是灵通周围精神病变时，建议完善肌电图检讨。当各项检讨收尾指示免疫干系的神经毁伤可考虑糖皮质激素、丙种球卵白或免疫遏制剂诊疗，必要时可由神经内科协助周围精神病变的诊断、辩别诊断和诊疗。ADC周围精神病变照顾可参考2020版《紫杉类药物干系周围精神病变轨范化照顾各人共鸣》。

(四)肝脏不良响应

FDA此前曾发布GO干系肝脏不良响应的黑框告戒，包括严重或致死性静脉防碍性肝病(veno-occlusive disease， VOD)。ALFA-0701研究炫耀，5%的患者禁受GO诊疗时间或之后曾发生VOD。私用药至VOD发生的中位时长约9 d(2~298 d)，83.3%的VOD发生于GO用药28 d内，禁受更高剂量GO单药诊疗的患者、用药前有中或重度肝毁伤的患者(风险增多8.7倍)、HSCT后禁受GO诊疗或禁受GO诊疗后行HSCT(风险增多2.6~2.9倍)的患者发生VOD的风险更高。在诊疗时间应密切关注VOD的发生，一朝患者发生VOD或干系体征，应实时拒绝GO诊疗。如患者总胆红素水平升至≥2倍平常值上限(upper limits of normal， ULN)或天门冬氨酸氨基出动酶(aspartate transaminase， AST)和(或)谷氨酸氨基出动酶(alanine transaminase， ALT)≥2.5×ULN，应减慢GO诊疗直至总胆红素规复至<2×ULN、AST和ALT规复至<2.5×ULN水平。

其他具有肝脏不良响应的ADC药物还有BV、PV和T-DM1等，应惯例进行肝脏功能检测，并在发生肝功能格外时实时进行阻挠。

(五)肺不良响应

T-DXd的临床研究炫耀，ILD发生率为9%~13.6%，因此，在临床使用前需详细评估患者肺部景色并在诊疗过程中密切监测呼吸谈症状和体征，因此，存在呼吸谈症状的患者应慎用T-DXd诊疗。DESTINY-Breast03研究中，T-DXd有27例(10.5%)患者发生药物干系ILD或非感染性肺炎(7例发生1级事件，18例发生2级事件，2例发生3级事件)，未发生此类4级或5级事件，大多量患者在数据截止时已规复。在禁受T-DXd诊疗时间，建议患者在出现咳嗽、呼吸穷苦、发热和(或)任何新的恶化的呼吸谈症状时，应立即叙述，同期密切关注患者是否具有ILD的症状、体征和影像学改变，实时发现ILD的凭证，可疑ILD患者请呼吸科诊断。关于1级肺不良响应，暂停给药直至完全规复；如若ILD≤28 d缓解，保管原剂量给药，如若>28 d缓解，将药物剂量裁减1个水平；如若发生在疗程第22天之后，且在末次给药49 d内仍未缓解，则应停药，密切监测，考虑1~2周内(或根据临床指征)复查影像学，考虑入手激素诊疗[如≥0.5 mg/(kg·d)泼尼松或等效药物]，直至临床症状和和影像学检讨改善，然后在至少4周内逐步减量；如若激素诊疗后ILD仍加剧，则按照2级处理。关于2级肺不良响应，永恒性停药，独立即入手使用激素[如至少1 mg/(kg·d)泼尼松或等效药物]诊疗至少14 d，直到临床症状和影像学检讨指示完全缓解，然后在至少4周内逐步减量，密切监测症状，如有临床指征，再次影像学检讨；如若5 d内临床或影像收尾加剧或莫得改善，考虑增多类固醇的剂量[如2 mg/(kg·d)泼尼松或等效药物]，并可以改为静脉给药(如甲泼尼龙)；重新考虑其他病因，并完善检讨，根据临床指征，安谧升级处理。关于3级及以上肺不良响应，永恒停药，入院诊疗，立即入手教会性大剂量甲泼尼龙静脉滴注诊疗(如500~1000 mg/d，一语气3 d)，序贯≥1 mg/(kg·d)泼尼松(或等效药物)至少14 d或直至临床症状和影像学检讨示完全缓解，随后在≥4周内逐步减量，如有临床指征，再次影像学检讨；如3~5 d内临床或影像学进展仍然莫得改善，重新考虑其他病因，并完善检讨，考虑使用其他免疫遏制剂和(或)根据腹地临床现实进行诊疗。具体可参考《抗肿瘤药物干系间质性肺病诊治各人共鸣(2022版)》。

此外，T-DM1和BV也叙述过致死性的肺部事件，T-DM1和BV药物讲明书中对ILD进行了警示，T-DM1非感染性肺炎和辐射性肺炎的发生率永诀为0.8%~1.1%和1.8%，DESTINY-Breast03研究中5例(1.9%)禁受T-DM1的患者(4例发生1级事件，1例发生2级事件)发生药物干系ILD或非感染性肺炎。BV＋ABVD的肺不良响应事件发生率为5%，安危剂＋ABVD为3%。

(六)消化谈不良响应

轻度消化谈响应是ADC药物常见的不良响应，包括恶心、吐逆和泻肚等，凡俗不会产生严重后果，若发生严重消化谈响应需要密切关注并予积极处理。

SG恶心发生率为57%，吐逆发生率为29%，泻肚发生率为59%，多为1~2级。SG每次给药前，建议选择不同机制的2种或3种止吐药物联用有筹划(如地塞米松和5-羟色胺3受体拮抗剂或神经激肽受体1拮抗剂或适用的其他药物)进行顾惜用药。发生3~4级的消化谈响当令应实时暂停ADC诊疗直至规复至≤1级，重新给药时进行ADC用药减量，同期给以止吐和抗泻肚药物等营救诊疗。如反复屡次发生≥3级消化谈响应则应试虑罢手诊疗。

SG诊疗患者中≥3级泻肚的发生率为11%，无4级以上泻肚发生，中位发病时刻为19 d。关于使用SG的患者，应充分了解其诊疗前的排便基线情况。关于淘气级别的早发性泻肚(输注时间或30 min内发生)，如无禁忌证，可给以阿托品诊疗，并于下个诊疗周期顾惜性用药，同期可络续SG用药。关于≤2级的迟发性泻肚(输注24 h后发生)，应评估感染原因，如若收尾为阴性，立即入手洛哌丁胺诊疗，泻肚消退12 h后停用洛哌丁胺。关于≥3级或高剂量止泻药愚弄(每2 h口服洛哌丁胺4 mg＋2 mg)24 h后未能限制的严重早发性及迟发性泻肚患者，支吾其粪便高深梭菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、梵衲氏菌等细菌毒素或轮状病毒等进行惯例筛查，并建议每天给以3次奥曲肽100~150 μg皮下打针，静脉输注液体及电解质，考虑入院监控；同期暂停SG诊疗直至规复至≤1级，后续诊疗应适当减量。若出现黑便或血便、脱水症状(如头晕或昏倒)、恶心导致无法口服液体，建议患者立即就医，并尽量和谐多学科医生诊断。此外，应喜爱患者发热性中性粒细胞减少症与泻肚同期发生，此类患者应适当调整用药剂量或罢手用药，实时愚弄抗生素，必要时应和谐多学科医生诊断。不推选惯例检测UGT1A1基因多态性，关于出现严重泻肚的患者，可酌情检测，携带后续诊疗。

T-DXd的临床研究中，恶心和吐逆凡俗于T-DXd诊疗疗程早期出现，恶心的发生率为76%~77.7%，吐逆为34.0%~45.7%，泻肚为22.4%~29.3%，多为1~2级，≥3级的恶心发生率为4.6%~7.6%，吐逆为1.3%~4.3%，泻肚为1.1%~3.8%。NCCN指南和好意思国临床肿瘤协会(American Society of Clinical Oncology， ASCO)指南均将T-DXd列为中等致吐风险药物(30%~90%吐逆发生率)，推选可在给药前进去处吐的顾惜用药。

BV可导致严重的胃肠谈并发症，包括致命性的急性胰腺炎、肠穿孔、出血、胡闹、溃疡、肠梗阻、小肠结肠炎、中性粒细胞减少性结肠炎和肠梗阻。胃肠谈受累的淋巴瘤可能会增多胃肠穿孔的风险。如若出现新的或恶化的胃肠谈症状，包括严重的腹痛，请立即进行诊断评估并给以适当诊疗，必要时可请专科医生进行诊断。

(七)腹黑不良响应

腹黑不良响应是抗HER-2药物常见的不良响应，凡俗进展为左心室射血分数(left ventricular ejection fraction， LVEF)下跌。在愚弄T-DXd和T-DM1之前，支吾患者全面评估，包括个东谈主史和眷属史，充分矫正心血管病等危险因素，轨范诊疗合并的基础心血管疾病，纪录基线时心电图和超声心动图。既往禁受过蒽环类药物诊疗的患者，需要测定基线肌钙卵白和B型利钠肽。诊疗时间应动态如期复查心电图和腹黑超声，必要时完善心肌象征物如B型利钠肽或氨基结尾脑钠尿肽、心肌肌钙卵白Ⅰ或超敏肌钙卵白的检测。频频性评价腹黑功能及干系注脏不良响应事件的发生风险，早期发现，实时诊治。基线合并高血压的患者，降压药物首选血管病笃素调动酶遏制剂或血管病笃素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻挠剂。关于无症状性心功能不全的患者，请心血管专科医生诊断，服用血管病笃素调动酶遏制剂或血管病笃素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻挠剂的基础上，可络续ADC药物诊疗并加强LVEF监测频率(如每4周1次)，如LVEF十足值<50%(下跌≥16%)或在平常范围但诊疗过程中LVEF下跌幅度≥10%，应暂停ADC药物诊疗，并给以血管病笃素调动酶遏制剂或血管病笃素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻挠剂，并于3~4周内复查LVEF，LVEF规复平常后再进行诊疗。如LVEF裁减不可规复或严重裁减，或发生有症状的充血性心力枯竭应永恒停药，必要时请心血管专科诊断，并参照中国临床肿瘤学会《中国临床肿瘤学会(ASCO)蒽环类药物腹黑毒性防治指南(2020)》等指南推选的步履经由实时诊治心力枯竭。

与LVEF的变化比较，合座纵向应变(global longitudinal strain， GLS)对腹黑不良响应的预测价值更高，GLS格外较LVEF下跌可提前约3个月。这可能提前启动腹黑保护诊疗的时刻窗口，简略有助于放松腹黑不良响应和幸免抗癌诊疗的中断。

(八)皮肤和皮下组织疾病

FDA此前曾发布EV干系皮肤不良响应的黑框告戒，可能会出现荒废但严重且可能致命的皮肤不良响应，包括Stevens-Johnson详细征和中毒性表皮坏死。在临床磨砺中禁受EV诊疗的310例患者中54%发生皮肤响应，其中26%的患者出现斑丘疹，30%的患者出现瘙痒，10%的患者发生3~4级皮肤不良响应，包括对称性药物干系的间擦性和鬈曲性皮疹、大疱性皮炎、剥脱性皮炎和掌跖红肿。在诊疗时间应密切监测患者的皮肤响应，并根据临床指征，考虑适当的诊疗，举例针对皮肤响应的局部皮质类固醇和抗组胺药。关于严重(3级)皮肤响应，暂停使用EV直至改善，并给以适当的药物诊疗；关于4级或3级皮肤响应反复发作的患者，应永恒停药。

三、ADC药物安全使用共鸣

1．用药前：

根据医嘱备药，按要求储存在合适的温度环境下，评估患者的用药史(包括ADC药物)，关注潜在的药物相互作用；持重稀奇生理病理景色对ADC药物使用的影响，如肝肾功能不全、高血压、自己免疫型疾病、免疫接种等；ADC药物应现用现配，建议由静脉药物调配中心聚会建立，建立前核查药品质状，建立后的药品应尽快使用，如不可实时输注，应按药品讲明书中的储存要求进行存放。对患者进行静脉评估，如外周静脉不稳当穿刺者，建议使用中心静脉进行输注，并根据药物讲明书的要求聘请输液器和输注速率。

2．用药中：

查对患者信息，开导静脉通路，按照药物讲明书要求进行输注。用药过程中应全程不雅察患者用药干系的不良事件，并依据不良响应进行药物诊疗的调整。

3．用药后：

入手剂量用药后至少90 min内不雅察患者是否有无发热、寒噤或其他IRR，后续剂量用药后至少不雅察30 min。

4．安全健康西宾：

见告患者，如出现IRR症状(潮红、寒噤性发抖、发热、呼吸穷苦、低血压或心跳加速)，要实时就诊。对禁受ADC药物诊疗的患者进行随访，西宾患者常见不良响应的日常顾惜和处理方法，识别不良响应的严重进程并实时就医。

四、将来预测

1．ADC药物遐想：

抗体的多功能性、新抗原的探索、新式细胞毒性药物的筛选和日益复杂的整合妙技成为将来ADC药物的探索想法。如靶向TROP2的ADC新药Dato-DXd是由东谈主源化抗TROP2 IgG1单克隆抗体与强效荷载DXd通过褂讪的四肽可裂解畅通子偶联而成。早期临床收尾炫耀，Dato-DXd非小细胞肺癌及乳腺癌中均炫耀出了具有远景的临床活性。此外，ADC药物还可与其他非细胞毒性药物偶联，举例小分子激酶遏制剂和PROTAC卵白降解剂。当今，仍有80多个ADC药物正在临床研发中，国产ADC药物TAA013、RC48和A166等在乳腺癌、胃癌和尿路上皮癌等界限进行研发，并在早期临床研究中取得了可以的后果，新一代ADC药物产生的临床数据将有助于将来ADC药物的遐想。

探花眼镜

2．和谐诊疗：

ADC药物与其他药物和谐使用时可能获取更高的疗效，如AXL-107-MMAE与MAPK通路遏制剂和谐可协同遏制肿瘤的滋长。ADC药物和谐疗法可能增强相互的活性，有助于裁减耐药风险和进一步提高疗效。如Dato-DXd和谐免疫诊疗一线诊疗非小细胞肺癌及三阴性乳腺癌的临床磨砺正在进行中。访佛地，Indatuximab ravtansine与来那度胺和地塞米松和谐愚弄时抗肿瘤效应较着增多。ADC药物与免疫检讨点遏制剂的和谐愚弄亦然将来的研究热门，但是需要关注和谐诊疗可能带来的不良响应增多。

3．剂量和有筹划优化：

GO的再上市教会指示，剂量和有筹划优化在临床愚弄中与ADC药物遐想可能同等进击，高频次、小剂量分次给药的有筹划可能提高药物的获益风险比。

4．安全性照顾：

不良响应的顾惜和照顾关于ADC药物诊疗一语气性及患者预后转归极为进击。因此，应尽早识别和顾惜不同ADC药物可能发生的不良事件，监测诊疗时间患者各项症状和目的的变化。除了安全照顾外，选择多学科且合理有用的诊疗措施，可保管ADC药物的一语气愚弄，尽管存在不可幸免的不良响应，但能最猛进程保险其抗肿瘤效应。关于惯例诊疗无法缓解的不良事件，应实时和谐专科医生进行诊断，实行多学科详细照顾，从而保险患者的人命安全。

五、追思

ADC药物联接了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同期，因其定向开释的秉性从而具有愈加可控的安全性。因此，ADC药物值得在各阶段的血液系统恶性肿瘤和实体瘤中进行积极的研发探索。ADC药物的遐想不仅需要评估每一组分的愚弄可行性，还需详细评估各组分组合之后的褂讪性和效劳。ADC药物的主要攻关想法包括肿瘤特异性高且均一抒发抗原的精确识别、细胞毒性可控的新式接头的开发、具有更高效细胞内和旁细胞毒性药物的探索。除ADC药物的遐想与开发以外，临床诊疗有筹划的优化如患者筛选、剂量和用药周期聘请、和谐用药有筹划和不良响应的永恒照顾也会在很猛进程上影响ADC药物的疗效与患者的诊疗转归。因此99bt工厂2013，将来ADC药物的研究应在机制结实、药物研发与临床照顾上皆头并进。

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